1918 yılında Bursa'nın Keles ilçesinde doğmuştu. Bir söylentiye göre çok fakir olan ailesi Bursa'da yaşıyan iyi durumlu bir aileye evlatlık vermişti Müzeyyen Senar'ı. Evlatlık alan aile Müzeyyen Senar'ın müzik yeteneğini geliştirmesi için onu hep desekledi.
Bir röportayında çocukken kekeme olduğunu ama okul müsamerelerinde çok güzel şarkı söylediğini belirtmişti. Bir müsamerede Müzeyyen Senar'ı dinleyenlerden biri sesinden çok etkilenip Müzeyyen hanımı Üsküdar kız Musiki Cemiyeti'ne götürmüş.
Müzik eğitimine, Anadolu Musiki Cemiyeti'nde , kemençe üstadı Kemal Niyazi Seyhun Bey ve udi Hayriye Hanım gözetiminde başladı. Küçük bir çocukken bile güçlü bir sese sahip olan Müzeyyen Senar, hafız Sadettin Kaynak, Selahattin Pınar, Lem'i Atlı, Mustafa Nafiz Irmak gibi devrin önemli üstatlarından da dersler aldı.
Kadıköy (Şark) Musiki Cemiyetinde iken İstanbul Radyosu'nda şarkı söylemeye başladı. Radyo programından haftada 5 Lira alıyordu. Müzeyyen Senar radyo programı sayesinde duyulmuştu.
İstanbul'un en önemli müzikhollerinden biri olan 10. Yıl Belvü Gazinosu'nun sahibi İbrahim Dervişzâde radyoda dinlediği Müzeyyen'i çok beğendi ve gazinonun 1933 yılının yaz sezonunun yıldızlar programına Müzeyyen Senar'ı da aldı. Senar, sonraki yıllarda İstanbul'un başka ünlü gazinolarında da sahne aldı.
Müzeyyen Senar'ın yeteneği, Cumhuriyet'in kurucusu ve Türk sanat müziğinin büyük hayranı Mustafa Kemal Atatürk'ün de ilgisini çekti ve sanatçı birçok kez onun huzurunda, özel meclislerinde şarkı okudu.
Bir röportajında Atatürk anısını şöyle anlatmıştı: "Dolmabahçe Saray'ında ölümünden 2 yıl önce Atatürk'e şarkı söyledim. "Cana Rakibi Handan Edersin" şarkısını beğendi. Yolda kocamla kavga ettik. Kıskanmış. Eve gelince üstüme yürüdü, annemi tartakladı. Ben de kafasına vazoyu geçirdim. Bir defasında da Atatürk'le dans ettim diye kavga ettik. Sonra da ayrıldık zaten."
"Hiçbir evliliğimde gelinlik nasip olmadı bana. Öyle kimselere vurulmadım. Hep adamlar musallat oldu bana."
Suudi Arabistan Sefiri Tevfik Hamza'ya aşık oldu Müzeyyen Senar. Evlendiler ve sefire oldu. Suudi Arabistan hükümeti Müzeyyen Senar'ı şarkıcı olduğu için istemedi ve sonunda ayrılmalarını emretti. Müzeyyen Hanım Tevfik bey için "O gerçekten adam gibi adamdı. Hayatımda ilk kez bir erkeğin, omuzlarımdan bütün yükü alarak beni sevebileceğini onda gördüm." demiştir.
Müzeyyen Senar 1998 yılında Devlet Sanatçısı seçildi. Senar, 2004 yılında Sezen Aksu tarafından düzenlenilen ve sanatçı dostlarınında katıldığı gecede 73.sanat yılını kutladı